国自热点线粒体功能ROS褪黑激素心 [复制链接]

年度国自然医学部国自热点的中标数统计如下：

热点

年医学部总中标数

热点

年医学部总中标数

免疫调控

乙酰化

血管生成、重构

细胞焦亡

线粒体

代谢重编程

外泌体

单细胞测序

miRNA

组蛋白修饰

19

干细胞

内质网

76

lncRNA

炎性小体

76

细胞自噬

中性粒细胞诱捕网

67

肠道菌群

糖酵解

13

circRNA

氧化应激

11

m6A、m5C、m7G

类器官

46

铁死亡

超级增强子

25

转录调控

相分离

21

缺氧、低氧

乳酸化修饰

21

泛素化

迁移体

4

活性氧（ROS）是含氧的化学反应性化学物质，包括过氧化物、超氧化物、羟基自由基、单线态氧、和α-氧等。正常情况下，ROS形成是氧正常代谢的天然副产物，且在细胞信号传导和体内平衡中发挥重要作用。然而，在紫外线或热暴露等环境压力下，ROS水平会急剧增加，对细胞结构造成严重损害，这被称为氧化应激。

动物细胞中ROS的三种来源：巨噬细胞、线粒体呼吸链和线粒体多不饱和膜的脂质过氧化。线粒体是细胞代谢的重要场所，是ROS的产生者和靶点，调节ATP水平和钙稳态，也是氨基酸、脂质和核苷酸的生物合成途径的枢纽。线粒体功能障碍与许多遗传和非遗传疾病以及癌症和衰老相关。线粒体功能障碍的显著特征包括，mt膜电位（mtmP）、mt质量和氧化还原电位的变化。

年10月11日，南京医科大学心血管病转化医学协同创新中心心脑血管医学重点实验室，在FrontiersinNutrition(IF6.)发表了一篇文章，题为“MelatoninAlleviatesCardiacFunctioninSepsis-CausedMyocarditisviaMaintenanceofMitochondrialFunction”，即褪黑激素通过维持线粒体功能减轻脓*症引起的心肌炎的心脏功能。

褪黑激素（N-乙酰-5-甲氧基色胺）已被证明对心肌炎具有心脏保护作用。然而，褪黑激素(MLT)在脓*症诱发的心肌炎中的保护作用的机制尚待揭示。这项研究在评估MLT对脓*症诱发的心肌炎的治疗效果时，表明MLT通过调节线粒体功能和线粒体ROS来减轻心脏损伤。

1、褪黑激素减轻脓*症诱发的心肌炎的心脏功能障碍

在盲肠结扎穿刺(CLP)小鼠模型中检测了MLT在心肌炎过程中对心脏功能的治疗作用。超声心动图显示CLP诱导的小鼠中LVID增加（图1A、B）。CLP手术小鼠的LVEF和LVFS均降低（图1C、D）。相反，MLT显着改善了以LVEF、LVFS和LVID恢复为标志的心脏功能（图1A-D）。心脏组织切片的苏木精和伊红染色表明，CLP组表现出显着水平的炎症细胞浸润，MLT保护心脏免受炎症损伤（图1E）。这些结果表明,MLT可以维持败血症诱导的心肌炎的心脏功能。

图1

2、褪黑激素缓解脓*症诱导小鼠的心脏炎症

检测MLT治疗后脓*症小鼠的炎症反应水平。对小鼠心脏组织进行实时PCR检测，结果显示CLP中促炎因子（包括Il-1α、Il-1β、Il-6和Mcp-1）的mRNA表达水平增加（图2A-D）。在MLT治疗后，这些促炎因子的升高水平被显着抑制。这些结果显示,MLT在抗炎反应中的治疗作用。

图2

3、褪黑激素改善脓*症诱发的心肌炎的线粒体功能障碍

对心脏组织进行RNA测序，GO分析显示MLT影响ATP代谢过程（图3A）。之后，检测了线粒体中某些酶的表达水平和活性。ICDHm的浓度增加，而SDH和NADP-MDH的浓度在CLP组中减少，但MLT处理的CLP小鼠的状况有所改善（图3B-D）。这些结果表明,MLT改善了线粒体中受损的三羧酸(TCA)循环。MLT还降低了NOX的表达，而NCR的表达升高（图3E、F）。作为电子传递链的重要成员，NOX和NCR的变化揭示了MLT在维持线粒体呼吸链正常运行中的保护作用。

图3

4、褪黑激素调节CLP后心脏线粒体抗氧化状态

功能障碍线粒体产生的一种效应物是ROS积累。在来自CLP组的心脏组织中，SOD的活性降低，而MLT损害了这一点（图4A）。观察到CAT水平的相同结果(图4B)。此外，与假手术组相比，CLP组的GSH、GST和GPx的含量有所下降。相同地，MLT恢复了受损的抗氧化反应能力（图4C-E）。

图4

5、褪黑激素减少CLP诱导小鼠的ROS

RT-PCR结果表明MLT抑制了CLP诱导的典型氧化因子Nox2mRNA水平的增加（图5A），这是心脏中Nox家族的主要亚型。同时，MLT抑制了由心肌炎引起的Sod2mRNA水平的降低（图5B）。DHE荧光探针用于检测不同组小鼠心脏组织中的ROS水平。与CLP组相比，MLT治疗后心脏中ROS水平降低（图5C、D）。这些结果表明，MLT可以通过消除ROS积累来减少心脏损伤。

图5

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