肿瘤免疫治疗给广大癌症患者带来了生存获益，但仅仅是延长生存期就达到了治疗目的吗？实际上，癌症患者的生存质量（QoL）评估也是被纳入“生存获益”范畴的。所以，科学研究并不仅限于如何治疗癌症，也积极探索如何提高患者的生存质量。
接受免疫抑制剂单抗药物治疗时，有70%以上的患者伴随一些或轻或重的副作用——免疫治疗相关不良事件（irAE），这些患者中约有五分之一由于严重的副作用而不得不停止免疫治疗，即使免疫治疗对他们的癌症是有效的。通俗来说，irAE就是特指免疫治疗的副作用，包括肠炎、皮疹、肝炎和心肌炎等等。其中最常见的一种就是皮肤反应。
近日，由日本筑波大学的发表在《CommunicationsBiology》杂志上的一项研究称，使用PD-1单抗进行免疫治疗而引发的一种令人不快的皮炎，是由于特定蛋白升高而引起的炎症。因为癌症的免疫疗法正是通过一种加强T细胞识别和攻击肿瘤的方式而实现的，所以相同的过程就有可能发生在正常的组织中，引发炎症反应进而导致失衡。
大部分免疫治疗引起的皮肤反应是轻度的，使用类固醇（激素乳膏等）可以治愈，但出现瘙痒、疼痛或鳞状皮疹的患者，则需要进行更深入的治疗。如PD-1抗体就有可能引发一种被称作“PD-1抗体诱导的牛皮癣样皮炎”的皮肤反应性irAE。
PD-1途径的抑制作用正成为越来越多癌症的一线治疗方法。但是如果患者经历不良事件并因此而停止治疗，那是行不通的。我们希望确切地了解PD-1抑制剂如何引起皮炎，我们也希望可以找到一种方法来阻止这些情况。
——文章作者直山直子教授
研究团队首先检查了出现这种副作用的患者血液样本，他们惊讶地发现，这些样本中都具有一种高水平的信号蛋白——白细胞介素-6（IL-6）。
接下来，通过在小鼠体内测试这种理论联系，也就是检测PD-1被封锁时，小鼠体内的T细胞和IL-6变化。结果发现，这些小鼠体内的特定类型（CD8+）T细胞增加了！由于CD8+T细胞能够帮助免疫系统杀死病*、细菌以及癌细胞等异物，所以，当PD-1被封锁时T细胞被激活并且大量增加，突然增多的CD8+T细胞会引发过度的免疫反应，进而导致irAE。
缺失PD-1蛋白后，小鼠发生皮炎（右）
缺失PD-1蛋白后，小鼠皮肤发生严重增生（右下）
为了验证小鼠的皮炎是否真的由IL-6的增加而引起，研究人员在小鼠体内使用了抗体来阻断IL-6的信号转导。结果发现，缺乏IL-6的小鼠，皮炎的发生率明显变少了。
缺失了PD-1蛋白的小鼠，经刺激后皮肤增厚（左图），IL-6水平增加（右图）
根据这些结果，研究人员还提出，如果同时阻断PD-1和IL-6，或许会有更好的联合抗癌作用。但此设想尚未进行系统研究，同样未知的是，这种方法在人体中是否会像在小鼠当中一样有效。
总的来说，结果清楚地表明了在小鼠中靶向IL-6的功效。通过对人类的进一步研究，我们可能有解决PD-1相关性皮炎的潜在方法。
——Okiyama教授
我们最引人注目的发现是CD8+T细胞上PD-1蛋白的表达在皮炎发展中的重要性，显示出IL-6作为治疗干预目标的真正潜力。
——冲山教授
用于治疗癌症的免疫方法虽然已经普及，我国也批准了O药、K药在内的8款免疫检查点抑制剂药物，但免疫疗法相对传统的手术和放化疗，仍然是较新，缺少长期副作用的一些数据。
随着越来越多的癌症患者接受PD-1/PD-L1等免疫治疗，积极预防或减少irAE等副作用的策略将变得越来越重要。我们希望，未来能够在不损害抗PD-1治疗的抗肿瘤作用的情况下，实施类似上文中的联合用药策略，在延长生命的同时，提高癌症患者的生存质量。
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