罕见不良反应治疗缓解后，患者能否重新使用免疫治疗？
为更好的助益肺癌患者群体，中山大学肿瘤防治中心蔡修宇教授为广大肺癌患者答疑解惑，并提供专业的指导意见，帮助患者更好的应对免疫治疗罕见不良反应。01什么是免疫治疗的相关不良反应，它是怎么产生的？
蔡教授：免疫治疗不同于传统化疗与靶向治疗。
化疗和靶向治疗针对的是肿瘤细胞本身。我们可以将化疗理解为“原子弹”，靶向治疗理解为“爱国者导弹”，“爱国者导弹”目标性强，只要细胞携带了“靶点”，“爱国者导弹”就会根据特定靶点定向制导，攻击肿瘤细胞，相比之下它对正常周围组织的损伤可能会比“原子弹”少。化疗更像是“原子弹”的杀伤模式，把好人和坏人都杀掉。
免疫治疗是通过激活自身的免疫系统来杀伤肿瘤细胞。可以把它形象的比作廉*公署（ICAC），免疫治疗不会直接攻击肿瘤细胞，但它会让体内的“警察”恢复活力，让“警察”去抓肿瘤细胞。当然，警察的功能太强大了也可能会抓好人，也可能攻击正常器官，可能攻击甲状腺出现免疫性的甲状腺功能减退（甲减）、甲状腺功能亢进（甲亢），免疫性肺炎、免疫性心肌炎。
02免疫治疗的不良反应一般是在什么时候开始出现的？免疫治疗相关不良反应容易缓解吗？
蔡教授：免疫治疗相关的不良反应可以出现在治疗后的任何一个时间，甚至在停药以后也可能出现。
结合大数据可知，出现不良反应的中位时间：皮肤不良反应一般出现得较早；
胃肠道的不良反应一般在两个月左右出现；
肝脏的不良反应一般在两个半月左右出现；
肺脏的不良反应一般在三个月左右出现；
内分泌不良反应的发生时间可能会更晚，如治疗半年以上；
肾脏的不良反应大概在四到五个月左右出现。
不良反应在不同部位、不同种族发生率有差异：不同部位不良反应发生率也并不一样，比如皮肤的不良反应发生率可能很高，可达1/3，也可能出现比较严重的皮肤不良反应，但是皮肤不良反应在处理好转以后，多可继续使用免疫治疗药物。
消化道不良反应一般以腹泻为主，欧美白种人群发生率较高，亚洲人群发生率较低。
肺部不良反应的人群差异则刚好相反，亚洲人群发生率较高，欧美人群发生率较低。
所以在人种的区分上，各种不良反应会有细微的差别，这也解释了为什么在中国需要进行更多的临床研究，目的是验证在我国人群的安全性数据。03免疫治疗有哪些少见的或者罕见的不良反应？能否分享您经历的具体病例和应对措施？
蔡教授：刚才提到的是常见的不良反应，比如甲亢、甲减、肺炎、肝损伤、腹泻，还有皮肤的不良反应。
罕见的不良反应主要有以下几种类型：神经系统*性，比如国外报道过一例“帕金森样”震颤；
眼睛方面的不良反应，比如日本报道的用药后出现角膜溃疡和葡萄膜炎；
免疫治疗导致心肌炎等不良反应的发生率较低，在0.27%左右；
垂体肾上腺功能轴的改变，比如垂体功能下降、垂体炎。
免疫治疗少见的不良反应还包括肾炎。
随着免疫治疗的普及与多癌种广泛应用、使用人群的增加，很多罕见的不良反应可能变为少见、甚至常见的不良反应，这也取决于大家临床使用的经验。对于临床医生，无论是少见或常见的不良反应，都应敏感地在早期捕获到不良反应的症状，进行识别，这里也需要患者与家属的配合。病例分享
患者免疫治疗后出现凹陷性水肿，眼部、脚踝等部位水肿得很厉害，就诊后按照普通的治疗方式给患者补钠，效果并不好，血钠也不见上升。后来我们给患者查了垂体功能，发现体内皮质醇降低，几乎测不出来，接近于0。查明原因后，针对性给患者使用氢化可的松后，患者很快就恢复了。因此面对少见的不良反应，临床医生还是要非常的重视。04患者出现少见或者罕见的不良反应该如何治疗和应对？
蔡教授：面对不同类型的少见或罕见不良反应，有不同的应对策略。
①免疫治疗肾脏不良反应的应对策略
出现免疫相关肾脏不良反应的患者一般会出现少尿、四肢脚踝水肿、尿蛋白增加等症状，应及时就诊或汇报给主管医生。
患者需要进行相关检查，比如肌酐、尿蛋白定量、肾脏及泌尿系的超声检查等。若考虑为免疫性肾炎，部分患者诊断较困难，还需进行肾脏穿刺。
②免疫治疗神经系统不良反应的应对策略
神经系统不良反应的患者可能出现肌肉无力、麻木、不自主抖动、行走不稳定、头痛、尿失禁、肢体功能障碍、言语功能障碍，甚至昏迷。
患者若出现上述症状一定要早期就诊，在排除脑转移与神经系统转移的情况下，医生要考虑是免疫相关不良反应，再进行如激素治疗等处理。
③免疫治疗心血管系统不良反应的应对策略
心脏不良反应发生率虽然很低，但死亡率非常高，国外文献报道死亡率接近50%。所以当患者出现胸闷、气促、呼吸困难或感到乏力时需要引起警惕。
眼睛睁不开也有可能是心肌炎的早期表现，因为眼肌、心肌与骨骼肌是一套肌肉系统，眼肌较敏感，所以可能是心肌炎的早期症状。
我们处理的几例发生心肌炎的患者，早期症状也是眼睛睁不开。所以当患者出现眼睛睁不开时，除了考虑常规的不良反应如乏力、甲状腺功能减退以外，还要考虑是否可能为心肌炎的早期表现。
如果出现这些症状，要马上跟医务人员报告并进行相关检查，如心肌酶谱，特别是肌钙蛋白等，还有心电图、心脏彩超、磁共振等检查，甚至病人需要进行心肌或骨骼肌的活检，帮助判断是不是免疫性心肌炎。
④免疫治疗关节部位不良反应的应对策略
患者若出现关节炎疼痛等表现，首先需要考虑治疗方案中是否含有化疗等其他药物，需要鉴别不良反应是免疫治疗引起的，还是化疗等其他治疗药物引起的。
当判断为免疫治疗相关的关节痛、关节炎时，一般患者每天可进行适度活动，以每次30分钟为宜，活动不要太剧烈，这样可以改善体力和睡眠，减少疼痛。运动可以选择太极、瑜伽或游泳等有氧运动，活动前应注意热身和拉伸，保护好关节。关节不适时，要及时报告医生并就诊。
临床上，关节炎可能最初仅为关节疼痛肿胀，最终可能演变成行走困难，这需要引起大家注意。
出现不良反应时，无论多么细微或者是看起来没有意义的变化，都有可能是免疫治疗相关不良反应。
临床中遇到的很多免疫相关不良反应，开始表现为非常不典型或隐秘性的症状，个人认为出现这些症状时要及时跟医护人员汇报，专业人士的判断非常重要。
及时的处理，不但有助于改善免疫相关不良反应，也有助于免疫治疗的继续，提高依从性与耐受性，这也是我们临床上的经验。
05少见或者罕见的不良反应缓解后，是否可以再次使用免疫治疗，再次使用免疫治疗是否有安全性方面的考虑？
蔡教授：在中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫不良反应论坛中，我们曾探讨过该问题。
对于皮肤、甲状腺等不良反应，我们称之为“非致命性的不良反应”。我们在临床中遇到过，患者出现了皮肤不良反应，处理后可以继续进行免疫治疗，尤其是明确可以从单药免疫治疗中获益的人群，比如dMMR（错配修复缺陷）、MSI-H（高度微卫星不稳定）或者肿瘤组织中PD-L1高表达的患者。
但若患者出现了心肌炎、肺炎、肝损伤等较严重的不良反应，尤其对于免疫性心肌炎患者，出现三级及以上的不良反应，再次挑战免疫治疗应该非常慎重。
因为从临床数据看，该部分患者再次挑战，有46%的患者仍会出现较严重的不良反应，并且可能是致命性的。如果患者没有明确从免疫治疗获益，对于发生致命性不良反应的患者，建议谨慎使用免疫治疗。
我们治疗过一位患者，明确可以从PD-1单抗中获益，但患者出现了3级免疫性肺炎，经过治疗将肺炎从3级降至1级。因为没有更好的药物，患者强烈要求使用免疫治疗。针对该患者，我们将患者免疫治疗的剂量降低至毫克，用药周期拉长，并给患者口服低剂量的地塞米松，使患者处于免疫系统不要过度激活的状态。
当然这都是一些个体化经验，患者需要和医生进行详细沟通，因为如果再次出现严重不良反应，有可能是致命性的。
专家寄语
总体来看，免疫治疗不良反应是可控的，而且与传统化疗相比，3-4级不良反应发生率降低了很多。
但因目前免疫治疗药物还比较新，很多医护人员对这一治疗方式还不熟悉，在