风云突起
患者男性，55岁，肝癌，既往无心脏病史，于-02-10开始行PD-1抑制剂（毫克每3周一次）+仑伐替尼（3粒每天一次）+替吉奥（40毫克每天2次）抗肿瘤治疗。当PD-1抑制剂第3次输液后患者出现四肢肌肉酸痛，逐渐蔓延至全身，随后出现全身乏力，当时查心肌酶均无异常，那患者出现上述症状是什么原因？疑难重重
2周后患者又出现畏光、视物重影、右眼睑下垂症状，医院免疫抑制剂不良反应团队，患者来院后立查肌酸激酶、肌酸激酶-同工酶、肌钙蛋白T均大幅度升高，但是心电图（图A）、心脏彩超（图B）均正常，即使心电图，心脏彩超正常，根据经验，专家团队仍然怀疑为“免疫治疗相关心肌炎伴肌炎”。心电图为窦性心律，电轴无偏移，超声心动图：左房增大，左室射血分数正常。虽然上述两项检查基本正常，但是根据临床表现和肌钙蛋白大幅度升高，肌钙蛋白T高敏值为0.ng/ml,正常值为0.ng/ml，比正常值高了59倍，所以考虑“免疫性心肌炎伴肌炎”。免疫性心肌炎多表现为乏力，胸闷憋气，往往出现在注射PD-1/PD-L1抗体的30天左右。免疫性肌炎可以表现为肌肉酸痛，乏力，眼睑下垂，并且肌酸激酶，肌酸激酶同工酶升高。免疫性肌炎症可以同时合并免疫性心肌炎，由于此患者同时肌钙蛋白T明显升高，因此初步判断此患者为免疫性心肌炎同时伴有免疫性肌炎症。免疫性心肌炎的致死率接近50%，因此处理要及时，果断，大剂量激素冲击是首选方案。险象迭生
经我们团队的心内科、全科医学、放疗、肝移植等专家协商后给予甲泼尼龙毫克/天静脉输注，连续冲击治疗三天，在此期间心肌酶明显下降，患者自述症状也有所好转。随后将甲泼尼龙减为mg/天。此时又给患者进行了心脏磁共振灌注+心肌活性的检查，核磁报告：左房增大，左室射血分数正常，这个报告意味着心肌没有损伤，但是团队中的心内科专家还是发现了心内膜下增强，认为心内膜下增强就是心肌损伤的典型表现，因此多学科团队协作此时就显得非常重要，更加确定患者为免疫性心肌炎。就在大家欣喜之余，患者肌钙蛋白、CK-MB再次升高，为控制病情，随即将激素重新上调为毫克/天，与此同时患者又突然出现大小便失禁、肛门脱垂的症状，我们考虑是盆底肌肉炎症进一步加重，肌肉松弛导致，出现了重症肌无力的表现，虽然加用了溴吡斯的明，但是症状无改善。随后加用丙球20毫克并做了两次血浆置换，症状出现好转，但是患者命运多舛、多灾多难，患者此时又出现头痛，发热，考虑是大剂量激素后免疫力下降导致颅内感染，随后细菌培养证实为菌血症，应用万古霉素+美平抗感染，而后根据血培养的结果改用青霉素钠抗感染，随后感染逐渐被控制。在后续激素逐步减量的过程中，患者第二次出现大小便失禁，且观察到肌钙蛋白、CK-MB、血小板与第一次发生大小便失禁时走势相同（升高），专家们决定再次加用丙球。拨云见日
经过专家坚持不懈的努力和患者对抗病魔的毅力，各项指标均趋于正常，并在住院35天后顺利出院。图5：血常规及血生化检查知己知彼，百战不殆
ICI的问世，给肿瘤患者带来了新的希望，但同时也可能导致免疫相关的不良事件，如免疫性肠炎、免疫性肝炎、免疫性肺炎、免疫性心肌炎、免疫性甲功异常、皮肤*性等。大多数不良事件都比较好控制，情况严重的致死率一般也不高；但免疫性心肌炎除外，虽然发生率仅有0.39%，但他的致死率接近50%，位列免疫治疗不良反应致死率之首，让人闻风丧胆。免疫相关心肌炎的临床症状不具特异性，发生较为隐匿，且进展比较迅速，难以鉴别，就诊患者多数都较为严重；据报道免疫相关心肌炎大多发生在用药后3个月内，甚至部分患者仅接受1-2次ICI治疗就出现严重心肌炎，所以建议患者在基线期和用药期间要进行心肌酶谱（肌钙蛋白I或T、CK、CK-MB、利钠肽）、心电图定期监测；尤其是心肌炎高危人群，一定要密切注意（图3）。图3：常规检测极高危人群免疫性心肌炎多伴有肌炎、重症肌无力免疫损伤，所以如果患者无诱因出现眼睑下垂、四肢乏力、下肢浮肿等“心脏”外表现，或出现心慌不适、心前区疼痛等心脏表现，都需及早向医生反映。诊断为心肌炎患者应立刻终止免疫治疗，并尽早接受大剂量糖皮质激素治疗，除糖皮质激素外，其他可供选择的免疫调节药物分为化学药物（吗替麦考酚酯、他克莫司）、生物制剂（英夫利西单抗、阿仑单抗、阿巴西普）和免疫球蛋白等3类；而非用药手段包括血浆置换、淋巴细胞清除及生命支持疗法。实践出真知
免疫性心肌炎虽然发生率不高，但是致死率高，使用PD-1/PD-L1抗体患者在前4个月中，每次输液前都应该检查肌钙蛋白T，可以及早发现心肌损伤。
AHA年共识对于激素治疗的建议最积极，在等待确诊过程中建议应用激素毫克冲击治疗。免疫性相关心肌炎引起致命性心律失常需要引起高度重视，需要加强心电监测。
肌钙蛋白T1.5ng/ml的患者死亡率明显升高，需要每天监测心肌损伤标志物。
免疫性心肌炎患者的治疗需要多学科团队合作。
参考文献：[1].FatalToxicEffectsAssociatedWithImmuneCheckpointInhibitors:ASystematicReviewandMeta-analysis[J].JAMAOncol.Dec1;4(12):-.[2].Cardiovasculartoxicitiesassociatedwithimmunecheckpointinhibitors:anobservational,retrospective,pharmacovigilancestudy[J].LancetOncol.Dec;19(12):-.[3].免疫检查点抑制剂相关心肌炎监测与管理中国专家共识（版）[J].中国肿瘤临床,,02:92.预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇